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雅培CentriMag循環支持系統介紹

2020-01-03 10:17 ?阅读数:315 标签:
2019年12月6日,雅培旗下的CentriMag循环支持系统(CentriMag Circulatory Support System)获得FDA批准(P170038)。該設備主要用于:當不確認心髒術後患者的心髒功能是否會恢複,或者不確認患者是否需要替代性的長期治療時,提供一個最長30天的臨時性血液循環支持措施以治療暫時無法脫離體外循環的患者。CentriMag循環支持系統的禁忌症與體外循環泵一致。禁止用于不能或不願意使用抗凝劑(如肝素)或類似替代物治療的患者。


CentriMag循環支持系統擁有一個離心流量泵(其血液出入口相成直角)和一個磁懸浮葉輪(全磁懸浮技術)。當葉輪旋轉時,泵的中心和外緣之間形成壓力梯度,促使血液從流入口流向泵的流出口。葉輪的旋轉以及由此産生的血流對泵的高度或位置不敏感。血泵的流量取決于葉輪的速度以及入口和出口壓力差。影響流量的因素包括:

? 泵速
? 前负荷压力
? 后负荷压力
? 流入管路阻力和位置
? 流出管路阻力和位置
? 血液管路(长度、直径、位置)

組成CentriMag循環支持系統的核心部件有:CentriMag泵、第二代CentriMag主控制台、CentriMag電機、Mag監視器、流量探頭和CentriMag引流和回流套管。當泵插入電機並啓動時,內部葉輪電磁懸浮並居中(全磁懸浮技術)。在患者支持期間,控制台用于控制泵速、産生血流,並監控系統的運行。

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與使用該設備相關的潛在不良反應(如並發症)主要包括:死亡、靜脈血栓栓塞、出血、高血壓、呼吸衰竭、心髒壓塞、感染、精神病發作、心律失常、心包積液、腎功能衰竭/功能障礙、設備故障、右心衰竭、傷口裂開、神經功能障礙、非中樞神經系統動脈血栓栓塞、溶血、肢體缺血、肝功能不全、心肌梗死、低血壓、動脈瘤。

CentriMag循環支持系統已經在下述國家上市使用:阿根廷、德國、羅馬尼亞、澳大利亞、希臘、俄羅斯、奧地利、香港、沙特、比利時、印度、塞爾維亞、巴西、伊朗、新加坡、保加利亞、以色列、斯洛文尼亞、加拿大、意大利、南非、開曼群島、哈薩克斯坦、西班牙、智利、科威特、斯裏蘭卡、哥倫比亞、墨西哥、瑞典、哥斯達黎加、荷蘭、瑞士、捷克、巴勒斯坦、中國台灣、丹麥、秘魯、泰國、多米尼加、波蘭、土耳其、芬蘭、葡萄牙、阿聯酋、法國、卡塔爾。

CentriMag循環支持系統已經完成6個動物實驗,其中5個動物實驗集中在CentriMag血泵上,1個動物實驗集中在CentriMag套管上。總體上,動物實驗沒有顯示出設備故障或其他設備相關異常的迹象。血栓栓塞的總發生率較低,任何切口部位感染發生率較低。肌酐、血尿素氮和總膽紅素變化很小。沒有機械故障的發生。

申辦方爲該設備進行了四項臨床研究,以確認CentriMag循環支持系統提供一個最長30天的臨時性血液循環支持措施以治療暫時無法脫離體外循環患者時的安全性和有效性。这些临床研究均在美国进行,IDE编号为G030052、G030052/S21、G040029和HDE H070004/S1。

IDE G030052/S21为该适应证的注册研究,臨床試驗适应证与PMA的适应症相同,而其他三项研究包括了其他适应证患者。上述臨床研究的數據再加上文獻回顧以及産品全球上市後監測數據成爲最終該設備PMA批准決定的基礎。

由于IDE G030052/S21研究是唯一一项严格登记和分析与该PMA所申请的适应证相一致的研究,因此它是唯一一项用于評估该设备有效性的研究。然而,由于患者在設備上發生的不良事件以及設備的故障並不是該研究的特定指標,所以這四項研究的患者數據均被用于評估設備的安全性。因爲沒有預先指定的統計分析計劃並考慮I類錯誤、檢驗效能,該研究沒有進行統計假設檢驗。

2004年5月至2013年12月期間,申辦方爲CentriMag循環支持系統進行了4項臨床研究,在14家中心共入組95名患者。其中,IDE G030052/S21研究在8家中心完成32例患者的入组。無法脫離體外循環患者被定義爲心髒術後心源性休克患者的一個子集,這些患者在離開手術室之前無法與體外循環分離。

CentriMag研究是前瞻性、非隨機、開放性、多中心、曆史對照臨床研究。前三項IDE研究中,每個患者在器械移除後繼續隨訪6個月。而HDE研究則隨訪30天。

G030052/S21研究應用了數據安全監測委員會(DSMB)和臨床事件委員會(CEC)。CEC負責判定研究期間發生的所有不良事件。DSMB負責審查不良事件、數據質量、終點、器械療效數據和評估器械安全性。這些數據將與已發表的同行評議文獻進行了比較,而這些文獻納入的患者也是無法脫離體外循環需要機械循環支持的患者。

所有患者在整個治療過程中以及出院時、取出裝置後30天和6個月接受評估,術前收集血液動力學數據(如血壓、心輸出量、中心靜脈壓、肺動脈壓、肺動脈楔壓、左房壓)和實驗室評估(血生化、凝血功能、血常規)。術後隨訪期間測量的客觀參數包括生存率、血流動力學數據、實驗室評估和不良事件。

血液動力學數據和實驗室評估在以下時間點獲得:

? 基线(在开始CentriMag支持之前)
? CentriMag系统启动后4小时
? 每天CentriMag支持期间(除了在CentriMag支持的前两天需要的侵入性血流动力学监测)
? 取下CentriMag系统后的前两天
? 出院
? 取下CentriMag系统后30天


在安全性方面,評估了神經功能障礙、出血、感染和器械失效等主要不良事件的發生率。生存率是衡量療效的主要指標。次要的有效措施包括血液動力學改善和重要器官功能的實驗室值。

呵呵我要别停我要死了成功/失敗標准,如果患者存活至出院或器械取出後30天(以較長者爲准),則視爲成功。如果患者在心髒移植或將患者轉換爲長期機械循環支持設備之前依靠CentriMag支持存活,則也被認爲是成功的。總的來說,如果至少有27%的患者存活到出院或器械取出後30天以上,則研究被認爲是成功的。這個成功標准是基于已經發表的患者預後數據。

評估有效性的主要分析是基于32名參加G030052/S21研究的受試者數據,這些受試者在設備取出後30天或出院時存活率爲63%,遠遠超過文獻報道的27%,設備的平均使用天數爲12.7天(1~90天)。G030052/S21研究結果與申辦方CentriMag系統的其他臨床研究結果,以及使用CentriMag的文獻回顧相一致,兩者在數值上都顯示生存率高于27%的曆史率。

産品的適應證人群本身就存在較多的合並症,CentriMag系統不良事件的發生率很高。在四項臨床研究中,超過10%的患者出現的不良事件包括:死亡(37%)、出血(82%)、呼吸衰竭(61%)、感染(47%)、心律失常(43%)、右心衰竭(24%)、腎功能不全(25%)、溶血(12%)和肝功能不全(11%)。這些不良事件的發生率並不是非預期的,且也是這類手術本身就會存在的,而由CentriMag系統引起的不良事件相對較少。

根據上述結果CentriMag系統最終被批准上市,但申辦方依舊需要根據P170038中提交的研究摘要進行上市後研究。該上市研究是基于假設檢驗的觀察性臨床研究,在美國5~15家中心選擇至少有31名接受CentriMag裝置治療的受試者以評估出院或拆機30天時的存活率(主要終點)以及所有不良事件、裝置故障(次要終點)的發生率。對于心功能不能恢複需要心髒移植或長期循環支持的患者,評價終點將以手術麻醉誘導時間來確定。隨訪的預期持續時間至少爲器械拆除後30天。該研究樣本量的檢驗效能設定爲80%,預計符合主要終點的受試者比例不低于63%,界值爲20%。如果主要終點的單側95%置信限的下限大于44%,則將滿足假設檢驗。


该设备是用于临床危重患者的创新医疗器械,其臨床試驗面临较大的伦理风险,无法采用常规的随机对照研究验证其安全性和有效性。因此,单组目标值研究是目前比较可行的一种方式。由于设备是创新医疗器械,无法采用专业领域内公认的该医疗器械有效性/安全性評价指标所应达到的最低标准为目标值,它最终选择与其历史研究数据作为对照。但该研究数据并没有与历史数据进行假设检验,产品上市后申办方拟开展上市后研究进一步分析产品的安全性和有效性。


该设备是经过4项臨床試驗,并基于其他国家的上市后数据分析后才最终确认申报产品在美国上市时的适应证,其适应证的选择也存在不断探索的过程。然而,申报产品的注册研究一开始并没有安排假设检验,从PMA报告看更像是一种临时起意的一种行为,只在其上市后研究中才安排假设检验。


笔者有一个大胆的推测。由于全球各地医疗器械法规监管条件不一致,申报产品先后在许多国家上市销售,并与此同时在美国进行相关临床研究。在对其他国家上市后的真实世界数据进行分析后发现了申报产品具有突出优势的适应证,并以此为研究对象重新进行臨床試驗梳理,将现有的美国臨床數據与境外真实数据进行分析以申请PMA。最终FDA基于产品的创新性、临床的急需性、真实世界数据的有效性、注册研究自身数据有条件的批准了该产品。


目前中国对于临床急需要的创新医疗器械也有一系列法规,包括:《临床急需医疗器械附带条件批准上市的基本原则》(征求意见稿)、《医疗器械附条件批准上市指导原则》、《创新医疗器械特别审查程序》、《真实世界数据用于医疗器械临床評价技术指导原则》(征求意见稿)。如果灵活运用政策工具是企业需要在申报产品注册前需要考虑的。



作者:日本亚洲欧洲免费在线  临床研究事业部


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